Tegretol CR 200

Số đăng ký: VN-18777-15

1. Thành phần hoạt chất và tá dược

- Thành phần hoạt chất: Mỗi viên nén giải phóng kéo dài Tegretol CR 200 chứa 200 mg carbamazepine.

- Thành phần tá dược:

+ Tá dược rã và tá dược trơn: Silica dạng keo khan (colloidal anhydrous silica), ethylcellulose phân tán trong nước (aqueous dispersion of ethylcellulose), cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose), polyacrylate phân tán 30% (30% polyacrylate dispersion), magnesi stearat, natri croscarmellose.

+ Tá dược bao viên: Hypromellose, macrogolglycerol hydroxystearat, sắt oxit màu đỏ, sắt oxit màu vàng, talc, titan dioxit.

- Dạng bào chế: Viên nén bao phim giải phóng kéo dài (giải phóng có kiểm soát), có thể phân chia được. Viên thuốc có hình bầu dục, màu hồng mát, một mặt dập chữ "H/C", mặt kia có rãnh bẻ với chữ "C" ở một bên và chữ "G" ở bên kia của vạch bẻ.

2. Chỉ định

Tegretol CR 200 được chỉ định cho các trường hợp lâm sàng sau:

- Bệnh động kinh:

+ Cơn động kinh cục bộ phức tạp hoặc đơn giản (có hoặc không kèm theo mất ý thức), có hoặc không kèm toàn thể hóa thứ phát.

+ Cơn động kinh co cứng - giật rung phát triển toàn thể, hoặc các dạng động kinh hỗn hợp.

+ Thuốc phù hợp cho cả liệu pháp đơn trị liệu và phối hợp phối hợp điều trị.

+ Lưu ý: Tegretol thường không hiệu quả trong cơn vắng ý thức (động kinh cơn nhỏ) và cơn động kinh giật cơ.

- Cơn hưng cảm cấp và điều trị duy trì các rối loạn cảm xúc lưỡng cực nhằm phòng ngừa hoặc giảm thiểu sự tái phát.

- Hội chứng cai rượu.

- Đau dây thần kinh sinh ba tự phát và đau dây thần kinh sinh ba do bệnh xơ cứng rải rác (điển hình hoặc không điển hình).

- Đau dây thần kinh lưỡi hầu tự phát.

3. Liều dùng và cách dùng

Liều dùng trong bệnh động kinh:

Nên bắt đầu điều trị bằng Tegretol với liều thấp hàng ngày, sau đó tăng dần cho đến khi đạt được hiệu quả tối ưu. Việc xác định nồng độ trong huyết tương có thể hỗ trợ xác định liều lượng thích hợp, thường nằm trong khoảng 4 - 12 microgam/ml (tương đương 17 - 50 micromol/l). Khi phối hợp với thuốc chống động kinh khác, cần thực hiện từ từ và điều chỉnh liều nếu cần thiết.

- Người lớn:

+ Liều khởi đầu: 100 mg đến 200 mg, dùng 1 hoặc 2 lần/ngày.

+ Tăng liều: Tăng dần từ từ (thường tăng từ 200 - 400 mg hàng tuần) cho đến khi đạt đáp ứng tốt nhất.

+ Liều duy trì: Thông thường khoảng 800 - 1200 mg/ngày, một số trường hợp có thể cần liều lên tới 1600 mg hoặc 2000 mg/ngày.

- Trẻ em:

+ Trẻ từ 4 tuổi trở xuống: Khởi đầu 20 - 60 mg/ngày, tăng thêm 20 - 60 mg mỗi 2 ngày.

+ Trẻ trên 4 tuổi: Khởi đầu 100 mg/ngày, tăng thêm 100 mg cách mỗi tuần.

+ Liều duy trì (tính theo 10 - 20 mg/kg thể trọng/ngày chia làm nhiều lần):

Dưới 1 tuổi: 100 - 200 mg/ngày.

Từ 1 - 5 tuổi: 200 - 400 mg/ngày.

Từ 6 - 10 tuổi: 400 - 600 mg/ngày.

Từ 11 - 15 tuổi: 600 - 1000 mg/ngày.

Trên 15 tuổi: 800 - 1200 mg/ngày (giống liều người lớn).

+ Liều tối đa: Trẻ dưới 6 tuổi: 35 mg/kg/ngày; từ 6 - 15 tuổi: 1000 mg/ngày; trên 15 tuổi: 1200 mg/ngày.

Liều dùng trong các chỉ định khác:

- Cơn hưng cảm cấp và điều trị duy trì rối loạn cảm xúc lưỡng cực: Khoảng 400 - 1600 mg/ngày, liều thông thường là 400 - 600 mg/ngày chia làm 2 - 3 lần. Trong cơn hưng cảm cấp nên tăng liều nhanh, còn trong điều trị duy trì nên tăng từng lượng nhỏ để dung nạp tốt nhất.

- Hội chứng cai rượu: Liều trung bình là 200 mg, dùng 3 lần/ngày. Trong trường hợp nặng, có thể tăng lên đến 400 mg, dùng 3 lần/ngày trong những ngày đầu.

- Đau dây thần kinh sinh ba:

+ Liều khởi đầu: 200 - 400 mg/ngày, tăng dần mỗi ngày cho đến khi hết đau (thường dùng liều 200 mg, 3 - 4 lần/ngày). Sau đó giảm liều dần xuống mức duy trì thấp nhất có hiệu quả.

+ Người cao tuổi (trên 65 tuổi): Thận trọng khi chọn liều và khuyến cáo khởi đầu với liều thấp 100 mg, 2 lần/ngày, tăng từ từ hàng ngày.

Cách dùng:

- Viên nén Tegretol CR có thể uống trong, sau hoặc ngoài bữa ăn. Nên nuốt cả viên với một ít nước (khoảng nửa cốc).

- Tuyệt đối không được nhai hoặc nghiền nát viên thuốc, vì điều này sẽ làm mất đặc tính giải phóng kéo dài của dạng bào chế CR. Có thể bẻ đôi viên nén tại rãnh bẻ nếu cần chia liều.

4. Chống chỉ định

Tegretol CR 200 chống chỉ định tuyệt đối trong các trường hợp sau:

- Đã biết quá mẫn với carbamazepine, các thuốc có cấu trúc liên quan về mặt hóa học (như các thuốc chống trầm cảm ba vòng), hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

- Bệnh nhân bị bloc nhĩ thất (bloc AV).

- Bệnh nhân có tiền sử suy tủy xương.

- Bệnh nhân có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin gan (ví dụ: rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng cơn, rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, rối loạn chuyển hóa porphyrin muộn).

- Chống chỉ định phối hợp Tegretol với các thuốc ức chế monoamine-oxidase (MAOI). Phải ngưng dùng MAOI ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu dùng Tegretol.

5. Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các tác dụng phụ của Tegretol thường xảy ra nhiều hơn ở giai đoạn đầu điều trị và được thống kê theo tần suất xuất hiện dưới đây:

- Rất thường gặp (1/10):

+ Giảm bạch cầu.

+ Chóng mặt, điều hòa vận động, buồn ngủ, mệt mỏi.

+ Buồn nôn, nôn.

+ Dị ứng da, mày đay (có thể nghiêm trọng).

+ Tăng nồng độ men gan gamma-glutamyltransferase (GGT).

- Thường gặp (1/100 đến < 1/10):

+ Giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan.

+ Giữ nước, phù, tăng cân, giảm natri máu và giảm áp lực thẩm thấu máu (dẫn đến ngộ độc nước kèm theo ngủ lịm, nôn, nhức đầu, lú lẫn, rối loạn thần kinh).

+ Đau đầu, song thị, rối loạn điều tiết mắt (như mờ mắt)3.

+ Khô miệng.

+ Tăng phosphatase kiềm trong máu.

- Ít gặp ( 1/1000 đến < 1/100):

+ Cử động bất thường không tự ý (run, rối loạn trương lực cơ, máy cơ, rung giật nhãn cầu).

+ Tiêu chảy, táo bón.

+ Viêm da tróc vảy, đỏ da.

+ Tăng nồng độ transaminase.

- Hiếm gặp (1/10000 đến < 1/1000):

+ Tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, thiếu acid folic.

+ Phản ứng quá mẫn đa cơ quan chậm xuất hiện ở nhiều cơ quan khác nhau (như sốt, phát ban, viêm mạch, hạch to, đau khớp, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan, gan lách to, và hội chứng biến mất đường mật trong gan).

+ Ảo giác (thính giác hoặc thị giác), trầm cảm, hung hăng, bồn chồn, kích động, lú lẫn.

+ Loạn vận động đường mật, rối loạn ngôn ngữ, dị cảm (tê bì), bệnh thần kinh ngoại biên, liệt nhẹ.

+ Bloc AV, loạn nhịp tim, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, suy tim sung huyết.

+ Viêm gan (ứ mật, tế bào gan hoặc hỗn hợp), vàng da.

+ Lupus ban đỏ hệ thống, ngứa.

+ Yếu cơ.

- Rất hiếm gặp (< 1/10000):

+ Mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, bất sản hồng cầu đơn thuần, thiếu máu megaloblastic, rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính, tăng hồng cầu.

+ Tăng prolactin máu (gây chảy sữa, vú to ở nam), giảm nồng độ L-thyroxine và tăng TSH.

+ Thiếu hụt folate, tăng cholesterol và triglycerid máu, loãng xương, giảm calci huyết.

+ Kích hoạt bệnh tâm thần phân liệt.

+ Hội chứng ác tính do thuốc an thần, viêm màng não vô khuẩn, rối loạn vị giác.

+ Rối loạn thính giác (ù tai, tăng thính lực, giảm thính lực).

+ Bloc AV hoàn toàn, chậm nhịp tim, suy sụp tuần hoàn.

+ Viêm tĩnh mạch huyết khối, nghẽn mạch phổi.

+ Phản ứng quá mẫn ở phổi biểu hiện bằng sốt, khó thở, viêm phổi kẽ.

+ Viêm tụy, viêm lưỡi, viêm dạ dày, viêm đại tràng.

+ Suy gan.

+ Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hồng ban đa dạng.

+ Đau cơ, co thắt cơ.

+ Viêm thận kẽ, suy thận, tiểu ra máu, thiểu niệu, bí tiểu.

+ Bất thường tinh trùng, rối loạn cương dương, giảm ham muốn.

6. Tương tác thuốc

Carbamazepine chuyển hóa chủ yếu qua hệ enzym CYP3A4 ở gan thành chất chuyển hóa hoạt tính carbamazepine-10,11-epoxid.

- Các thuốc làm tăng nồng độ Carbamazepine trong huyết tương (gây tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, điều hòa vận động, song thị):

+ Thuốc giảm đau, kháng viêm: dextropropoxyphene, ibuprofen.

+ Androgen: danazo.

+ Kháng sinh: kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, clarithromycin, troleandomycin, josamycin), ciprofloxacin.

+ Kháng trầm cảm: desipramine, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, paroxetine, trazodone, viloxazine.

+ Kháng động kinh: stiripentol, vigabatrin.

+ Kháng nấm: các azol (itraconazole, ketoconazole, fluconazole, voriconazole - không khuyến cáo dùng đồng thời).

+ Kháng histamine: loratadine, terfenadine.

+ Thuốc chống loạn thần: loxapine, olanzapine, quetiapine.

+ Thuốc chống lao: isoniazid.

+ Thuốc kháng virus: các chất ức chế protease điều trị HIV (ví dụ: ritonavir).

+ Thuốc tim mạch: diltiazem, verapamil.

+ Thuốc tiêu hóa: cimetidine, omeprazole.

+ Thuốc giãn cơ: oxybutynin, dantrolene.

+ Tương tác khác: nước bưởi, nicotinamide liều cao.

- Các thuốc làm tăng nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính carbamazepine-10,11-epoxid: Loxapine, quetiapine, progabide, acid valproic, valpromide và valnoctamide.

- Các thuốc làm giảm nồng độ Carbamazepine trong huyết tương (làm giảm hiệu quả điều trị của Tegretol):

+ Kháng động kinh: felbamate, methsuximide, oxcarbazepine, phenobarbital, phensuximide, phenytoin, primidone, clonazepam.

+ Thuốc chống lao: rifampicin.

+ Thuốc giãn phế quản: theophylline, aminophylline.

+ Thuốc da liễu: isotretinoin.

+ Các chế phẩm thảo dược chứa cỏ St. John's Wort.

- Ảnh hưởng của Tegretol lên nồng độ trong huyết tương của các thuốc đồng trị liệu (Carbamazepine làm giảm nồng độ hoặc mất hoạt tính của các thuốc này):

+ Kháng giảm đau, kháng viêm: buprenorphine, methadone, paracetamol (sử dụng đồng thời dài ngày có thể gây độc gan), phenazone, tramadol.

+ Kháng sinh: doxycycline, rifabutin.

+ Thuốc chống đông máu đường uống: warfarin, phenprocoumon, dicoumarol, acenocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban.

+ Kháng trầm cảm: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodone, sertraline, trazodone, các thuốc chống trầm cảm 3 vòng.

+ Kháng động kinh: clobazam, clonazepam, ethosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazepine, oxcarbazepine, primidone, tiagabine, topiramate, acid valproic, zonisamide, phenytoin.

+ Kháng nấm: itraconazole, voriconazole, caspofungin.

+ Kháng ký sinh trùng: praziquantel, albendazole.

+ Thuốc hóa trị: imatinib, cyclophosphamide, lapatinib, temozolomide.

+ Thuốc chống loạn thần: clozapine, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, aripiprazole, paliperidone.

+ Thuốc kháng virus: các chất ức chế protease trị HIV (indinavir, ritonavir, saquinavir).

+ Tránh thai: thuốc tránh thai chứa estrogen và/hoặc progesterone (có thể gây mất tác dụng tránh thai, chảy máu bất thường).

+ Thuốc tim mạch: thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin (như felodipine), digoxin, simvastatin, atorvastatin.

+ Corticosteroid: prednisolone, dexamethasone.

+ Thuốc ức chế miễn dịch: ciclosporin, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

+ Thuốc tuyến giáp: levothyroxine.

- Các phối hợp cần xem xét đặc biệt:

+ Đồng sử dụng với levetiracetam làm tăng độc tính do carbamazepine.

+ Đồng sử dụng với isoniazid làm tăng độc tính đối với gan do isoniazid.

+ Sử dụng cùng lithium hoặc metoclopramide làm tăng các tác dụng thần kinh không mong muốn.

+ Đồng sử dụng với một số thuốc lợi tiểu (như hydrochlorothiazide, furosemide) có thể dẫn đến giảm natri máu có triệu chứng.

+ Carbamazepine có thể đối kháng và làm phục hồi nhanh hơn tác dụng phong bế thần kinh cơ của các thuốc giãn cơ không khử cực (như pancuronium).

7. Dược động học

- Hấp thu:

+ Carbamazepine được hấp thu hoàn toàn nhưng tương đối chậm.

+ Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của viên nén thông thường đạt được sau 12 giờ. Đối với viên nén giải phóng kéo dài Tegretol CR 200, Cmax trung bình đạt được trong vòng 24 giờ sau khi dùng liều đơn.

+ Ở trạng thái ổn định, diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của viên CR thấp hơn khoảng 25% so với viên nén thông thường, nhưng nồng độ đáy (Cmin) không bị thấp hơn. Sự biến động nồng độ thuốc trong huyết tương khi dùng liều điều trị 2 lần/ngày là rất thấp.

+ Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và mức độ hấp thu.

+ Nồng độ trị liệu ổn định trong huyết tương đạt được sau 1 - 2 tuần và thường dao động từ 4 - 12 microgam/ml (17 - 50 micromol/l).

- Phân bố:

+ Tỷ lệ liên kết của carbamazepine với protein huyết tương là 70 - 80%.

+ Nồng độ hoạt chất không liên kết trong nước bọt và dịch não tủy tương đương khoảng 20 - 30% nồng độ trong huyết tương.

+ Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ bằng khoảng 25 - 60% nồng độ trong huyết tương của mẹ.

- Chuyển hóa (Biến đổi sinh học):

+ Carbamazepine được chuyển hóa mạnh ở gan. Con đường chuyển hóa chính qua trung gian hệ enzym cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) để tạo ra chất chuyển hóa hoạt tính carbamazepine-10,11-epoxid.

+ Chất chuyển hóa epoxid này tiếp tục chuyển hóa thành chất không hoạt tính là 10,11-dihydro-10,11-dihydroxy-carbamazepine (diol) nhờ enzym epoxide hydrolase.

- Thải trừ:

+ Sau một liều đơn, thời gian bán thải (t1/2) của carbamazepine dạng không đổi trung bình là 36 giờ.

+ Do hiện tượng tự cảm ứng enzym gan (auto-induction), sau khi dùng liều lặp lại kéo dài, thời gian bán thải giảm xuống còn khoảng 16 - 24 giờ. Thời gian bán thải sẽ ngắn hơn ở bệnh nhân dùng phối hợp với các thuốc cảm ứng enzym gan khác.

+ Thời gian bán thải trung bình của chất chuyển hóa hoạt tính 10,11-epoxid trong huyết tương là khoảng 6 giờ.

+ Sau khi uống, 72% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 28% đào thải qua phân. Trong nước tiểu, phần lớn được đào thải dưới dạng diol (khoảng 30%) và chỉ có khoảng 2% dưới dạng không đổi, 1% dưới dạng epoxid.